Секция за медицински специалисти

Основна патология

 

Помпе е прогресивно, мултиситемно, инвалидизиращо и потенциално фатално нервномускулно нарушение.

 

Болестта е описана за първи път през 1932 г. от холандския патолог Йоанес К. Помпе, който съобщава за случай със 7-месечно бебе, което умира вследствие на идиопатична сърдечна хипертрофия Pompe JC. Over idiopathische hypertrofie van het hart. Ned Tijdschr Geneeskd 1932; 76:304-311. . При новороденото е установено масивно натрупване на гликоген в множество тъкани, но предимно в скелетните и сърдечния мускули.  През 1963 г. болестта се свързва с наследствения дефицит на лизозомния ензим кисела алфа-глюкозидаза (GAA Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. Available at: http://ommbid.mhmedical.com/book.aspx?bookid=971. Accessed August 2017. ), отговорен за разграждането на гликоген до глюкоза.  Резултатът е интрализозомно натрупване на гликоген, предимно в мускулните клетки, което води до прогресивна загуба на мускулна функция.

Патогенеза

Генетичната основа

Ген, локализиран в хромозома 17 (17q25.2-q25.3), кодира производството на кисела алфа-глюкозидаза (GAA) - ензим, отговорен за разграждането на гликогена до глюкоза в лизозомите Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. Available at: http://ommbid.mhmedical.com/book.aspx?bookid=971. Accessed August 2017.

Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71.
. Мутации в този ген причиняват дефицит или липса на ензимна активност на GAA, водещо до интрализозомно натрупване на гликоген, предимно в мускулните клетки Pittis MG, Filocamo M. Molecular genetics of late onset glycogen storage disease II in Italy. Acta Myol. 2007;26(1):67-71. .

Клетъчни и тъканни увреждания

Непрекъснатото натрупване на гликоген причинява набъбване и руптура на лизозомите, което води до клетъчно увреждане. Това от своя страна води до прогресивна дегенерация на скелетните и респираторните мускули (заедно със сърдечния мускул главно при новородени) и, в крайна сметка, до загуба на функции Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. Available at: http://ommbid.mhmedical.com/book.aspx?bookid=971. Accessed August 2017.

Muller-Felber W, Horvath R, Gempel K, Podskarbi T, Shin Y, Pongratz D, et al. Late onset Pompe disease: clinical and neurophysiological spectrum of 38 patients including long-term follow-up in 18 patients. Neuromuscul Disord. 2007.17;698-706.

Следващото микроскопско изображение е пример за натрупване на гликоген и последващата мускулна патология, която често настъпва преди каквито и да е клинично доловими признаци или симптоми:

Електронна микрография на засегната от болестта на Помпе мускулна клетка при новородено

Тази електронна микрография на скелетно-мускулна клетка на новородено е характерна при пациенти с болест на Помпе.  Натрупването на гликоген води до уголемяване на лизозомите и патологичното  им разполагане в  клетъчното пространство (вижте стрелките). Докато в началото на хода на болестта все още може да се наблюдават отделни здрави миофибрили,  при напреднала болест на Помпе те са почти напълно заместени от гликоген, което в крайна сметка води до нарушаване на мускулната функция. Адаптирано по Thurberg et al., 2006 Thurberg BL, Lynch Maloney C, Vaccaro C, Afonso K, Tsai AC, Bossen E, Kishnani PS, O'Callaghan M. Characterization of pre- and post-treatment pathology after enzyme replacement therapy for Pompe disease. Lab Invest. 2006;86(12):1208-20. .

Натрупването на гликоген при болестта на Помпе обикновено НЕ причинява аномалии в глюкозния метаболизъм като хипогликемия, тъй като гликоген, съхранявани в лизозомите, не е част от глюконеогенния път.

Една патология, вариабилна  прогресия на болестта

Вариращи  ензимни нива

Въпреки че болестта на Помпе винаги се описва с по-ниска от нормалната активност на GAA, точната степен на остатъчна ензимна активност варира сред пациентите и отделните популации:

  • Новородени с болестта на Помпе обикновено имат по-малко от 1% от средната нормална активност на GAA van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53. .
  • Деца и възрастни с болестта на Помпе може да покажат остатъчна активност на GAA от 1 до 30% от средните нормални нива van der Ploeg AT, Reuser AJ. Pompe's disease. Lancet. 2008;372(9646):1342-53. .

Като цяло съществува  слаба корелация между остатъчната активност на GAA и клиничните прояви при деца и възрастни, въпреки че новородените винаги са сериозно засегнати.

Ход на заболяването

Пациенти с класическа инфантилна форма на болестта на Помпе обикновено демонстрират почти пълна липса на ензимна активност на GAA, с изявена кардиомегалия и бързо натрупване на гликоген в скелетните мускули, което може да бъде 10 пъти повече от нормалното Hirschhorn R, Reuser AJ. Glycogen Storage Disease Type II: Acid α-Glucosidase (Acid Maltase) Deficiency. In: Valle D, Beaudet AL, Vogelstein B, Kinzler KW, Antonarakis SE, Ballabio A, Gibson K, Mitchell G., eds. The Online Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. OMMBID. Available at: http://ommbid.mhmedical.com/book.aspx?bookid=971. Accessed August 2017. . При тази популация пациенти болестта прогресира много бързо и без лечение обикновено има фатален край в рамките на първата година от живота Kishnani PS, Howell RR. Pompe disease in infants and children. J Pediatr 2004; 144(5 Suppl): S35-S43. .

При деца и възрастни болестта обикновено прогресира по-бавно, отколкото при пациенти с класическа инфантилна форма, с леки или без сърдечни усложнения. Въпреки това, болестта на Помпе винаги прогресира и води до значителни увреждания и/или преждевременна смърт ML Hagemans, Winkel LP, Van Doorn PA, et al. Clinical manifestation and natural course of late-onset Pompe’s disease in 54 Dutch patients. Brain 2005; 128:671-7.

Wokke J, Escolar D, Pestronk A, Jaffe K, Carter G, van den Berg L, et al. Clinical features of late-onset Pompe disease: A prospective cohort study. Muscle Nerve 2008;38:1236-45.

Gungor D, de Vries JM, Hop WC, et al. Survival and associated factors in 268 adults with Pompe disease prior to treatment with enzyme replacement therapy. Orphanet J Rare Dis 2011; 6: 34
.